Maladie d'Alzheimer - approche bioinformatique et étude insilico du gène APOE impliqué dans l'expression de la maladie

Abstract

La maladie d’Alzheimer est une pathologie neurodégénérative progressive et irréversible, responsable de près de 60 à 70 % des cas de démence dans le monde, touchant plus de 55 millions de personnes, dont environ 200 000 cas en Algérie. Elle se manifeste par un déclin cognitif global, des troubles de la mémoire, du langage et du comportement. L’apparition de la maladie est liée à une combinaison de facteurs environnementaux, épigénétiques et surtout génétiques, parmi lesquels le gène ApoE occupe une place centrale. En effet, la présence de l’allèle ε4 du gène ApoE multiplie par 3 à 12 le risque de développer la forme sporadique tardive de la maladie, en fonction du statut zygotique (hétérozygote ou homozygote). Ce travail, mené par une approche in silico, visait à analyser les différences structurales et fonctionnelles entre les isoformes ApoE2, ApoE3 et ApoE4, et à explorer leur interaction avec des ligands naturels à potentiel neuroprotecteur. L’analyse des séquences a mis en évidence que deux mutations ponctuelles non synonymes, situées aux positions 112 et 158 (Cys/Arg), suffisent à différencier les isoformes, malgré une homologie de séquence supérieure à 99 %. La modélisation tridimensionnelle des protéines a révélé que l’isoforme ApoE4 adopte une conformation plus compacte et instable, favorisant les interactions pathogènes et les agrégats amyloïdes. L’arbre phylogénétique a confirmé que l’isoforme ApoE3 est la forme ancestrale, tandis qu’ApoE2 et ApoE4 résultent de mutations évolutives divergentes. L’analyse génotype-phénotype à partir de la base OMIM a renforcé l’association forte entre l’allèle ε4 et la maladie d’Alzheimer de type tardif (MIM : 104300), tandis qu’ApoE2 semble conférer une protection partielle. Par ailleurs, l’étude de docking moléculaire a permis d’évaluer l’affinité de plusieurs ligands bioactifs. L’isobavachin a montré une affinité modérée mais constante avec les trois isoformes, avec une interaction légèrement plus stable observée avec ApoE3. En revanche, le ginsénoside Rg1 a présenté une interaction renforcée avec ApoE2, traduite par une énergie de liaison plus favorable et un ancrage plus profond dans la poche hydrophobe C-terminale de la protéine. Ces observations renforcent l’hypothèse selon laquelle la structure conformationnelle de chaque isoforme influence sa réceptivité aux ligands thérapeutiques, ouvrant la voie à des approches de pharmacogénomique ciblée